Brødrene er tilbage i et helt nyt afsnit i Mario & Luigi -serien, hvor de sætter sejl på Shipshape Island (delvis skib, dels ø) for at navigere i Concordias enorme verden. Spil som det overskægtede brødrepar, og udforsk øer, der varierer fra tropiske regnskove til pulserende byer. På vejen vil du møde nye venner, som kan hjælpe dig på din rejse og støde ind i kendte ansigter fra Svamperiget som Peach og Bowser. Hold "broderskabet" oven vande og stol på Mario og Luigis band for at redde dagen ved at udnytte Bros. Bevæger sig for at overvinde forhindringer såvel som kraftfulde Bros. Angreb for at sikre sejren i dynamiske tvister på rundebaserede kampe.